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计算机辅助药物设计
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一般文献 抗病毒药物设计 GPCR受体药物 抗衰老药物设计 抗肿瘤药物设计 慢性病药物设计 人工智能辅助药物设计 老药新用 其它

1. End-Point Binding Free Energy Calculation with MM/PBSA and MM/GBSA: Strategies and Applications in Drug Design . CHEMICAL REVIEWS,2019 

2. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY. MAY 2015

3. Recent Advances in Free Energy Calculations with a Combination of Molecular Mechanics and Continuum Models. Current Computer-Aided Drug Design, 2006, 2, 95-103

4. Develop and Test a Solvent Accessible Surface Area-Based Model in Conformational Entropy Calculations .J Chem Inf Model. 2012 May 25; 52(5): 1199–1212

5. An overview of the Amber biomolecular simulation package. WILEY INTERDISCIPLINARY REVIEWS-COMPUTATIONAL MOLECULAR SCIENCE. MAR-APR 2013: DOI: 10.1002/wcms.1121

6.The Amber biomolecular simulation programs. JOURNAL OF COMPUTATIONAL CHEMISTRY. 2005.12

7. Large-scale comparison of machine learning methods for drug target prediction on ChEMBL. Chemical Science.2018

8. LigPlot+: Multiple Ligand–Protein Interaction Diagrams for Drug Discovery. J. Chem. Inf. Model. 2011, 51, 10, 2778–2786

9. Comprehensive in silico Study of GLUT10: Prediction of Possible Substrate Binding Sites and Interacting Molecules. CURRENT PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY.2020

10. Web-based drug repurposing tools: a survey. BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS. 2019.1

11. MODELLER: Generation and refinement of homology-based protein structure models MACROMOLECULAR CRYSTALLOGRAPHY, PT D. 2003

12. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules. NUCLEIC ACIDS RESEARCH. 2014.7
生物活性小分子,如药物或代谢物,与蛋白质或其他大分子靶点结合以调节其活性,进而产生观察到的表型效应。因此,定位生物活性小分子的靶点是揭示其生物活性的分子机制和预测潜在副作用或交叉反应的关键步骤。近年来,蛋白质-小分子相互作用的大数据集已经出现,为基于知识的方法的发展提供了一个独特的信息来源,以计算方式识别未知分子的新靶点或已知分子的次级靶点。在这里,我们介绍了SwissTargetPrediction,这是一个web服务器,可以根据已知配体的2D和3D相似性度量来准确预测生物活性分子的目标。预测可以在五种不同的有机体中进行,并且通过不同物种内部和不同物种之间的同源性来绘制预测图,可以用于接近的副对数和正原型。

13. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens. NATURE.2020.4. DOI: 10.1038/s41586-020-2117-z
VirtualFlow是一个开源的药物发现平台,它能够有效地制备和虚拟筛选超大型配体库,以识别与靶蛋白具有高亲和力的分子。
平均而言,一种已获批准的药物目前的成本为20-30亿美元,研发时间超过10年(1)。在一定程度上,这是由于昂贵和耗时的湿性实验室实验,不良的初始命中化合物和(前)临床阶段的高损耗率。基于结构的虚拟筛选有可能缓解这些问题。使用基于结构的虚拟筛选,点击的质量随着筛选的化合物数量的增加而提高(2)。然而,尽管存在大量化合物数据库,但以可访问、高效和灵活的方式对计算机集群进行大规模基于结构的虚拟筛选的能力仍然很困难。在这里我们描述VirtualFlow,一个高度自动化和多功能的开源平台,具有完美的缩放行为,能够制备和高效地筛选超大型化合物库。VirtualFlow能够使用各种最强大的对接程序。利用VirtualFlow,我们准备了一个最大的,免费提供的现成的配体库,有超过14亿个商用分子。为了证明虚拟流的威力,我们筛选了超过10亿个化合物,并鉴定出一组结构多样的分子,这些分子与KEAP1具有亚微摩尔亲和力。其中一种铅抑制剂(iKeap1)以纳摩尔亲和力(离解常数(K-d)=114 nM)与KEAP1结合,并破坏KEAP1与转录因子NRF2之间的相互作用。这说明了VirtualFlow能够进入化学空间的广大区域并识别与靶蛋白具有高亲和力的分子。

蛋白偶联受体(GPCR

GPCR超家族由几个亚家族组成:
A类(视紫红质家族)是迄今为止最大的GPCR家族,包括趋化因子受体和现有最大的药物靶标群。趋化因子受体的主要生物学作用是介导白细胞转移到炎症部位,同时在胚胎发育、病毒感染和免疫细胞增殖、活化和死亡等方面也发挥作用。一些A类GPCRs具有非常短的N-末端结构域;然而,趋化因子和糖蛋白激素受体具有较长的N-末端结构域。

B类GPCRs(分泌素家族)被肽类激素激活,具有较大的N端结构域。其以代谢作用而闻名,B类GPCRs协调体内代谢平衡调节、神经和内分泌活动。

C类GPCR有一个更大的双瓣N末端,位于TMD的远端,被称为“Venus flytrap”。这种GPCR家族的另一个显著特征是能够形成具有独特激活模式的二聚体结构。C类GPCRs在中枢神经系统和钙稳态中起重要作用,包括代谢型谷氨酸受体、GABAB受体和钙敏感受体。

粘附GPCRs(aGPCRs)与B族GPCRs相似,具有较大N端结构域。这个N端结构域与细胞外基质蛋白和其他细胞表面标记物相互作用。aGPCRs的一个独特特征是在TMD附近具有一个独特的高度保守的结构域,即GPCR自动蛋白水解诱导域(GAIN domain),从TMD中自动催化裂解ECD,从而生成一个“栓系”配体,激活aGPCR。aGPCRs复合物N端的其他结构域也参与细胞粘附、细胞间信号传递,被认为在胚胎发育中起重要作用,也有人认为是机械感受器。

GPCRs的最后一个主要类别是frizzled(FZD)家族,它还包括smoothened受体(SMO)。FZD家族成员拥有一个约120个氨基酸的胞外结构域,称为fz结构域。fz结构域也被称为CRD(富含半胱氨酸结构域),因为它包含10个高度保守的半胱氨酸残基。FZD-GPCRs被称为Wnt蛋白的富含半胱氨酸的脂糖蛋白激活,并通过Wnt途径传递信号,而SMO则通过Hedgehog途径传递信号。这个GPCR家族参与个体发育和组织内稳态。

尽管已有130个其他GPCRs的序列已识别,但相应的配体仍然未知,这些被称为孤儿GPCRs。考虑到它们在许多疾病适应症中的作用,这是一个重要的有价值的靶点来源,有待于深入的研究。

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