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1. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY.2017.12

2. GPCRmd uncovers the dynamics of the 3D-GPCRome.NATURE METHODS.2020

3. Opportunities and challenges for drug discovery in modulating Adhesion G protein-coupled receptor (GPCR) functions. EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY. 2020

4. Identifying GPCR-drug interaction based on wordbook learning from sequences.BMC BIOINFORMATICS.2020.2 (机器学习）

5. Impact of GPCR Structures on Drug Discovery. Cell. 2020.4

6. Structure-Based Virtual Screening Accelerates GPCR Drug Discovery. TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES. 2020.6

7. G Protein-Coupled Receptors in Asthma Therapy: Pharmacology and Drug Action. PHARMACOLOGICAL REVIEWS. 2020.1

8. Recent Insights from Molecular Dynamics Simulations for G Protein-Coupled Receptor Drug Discovery. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES. 2019.9

9. THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2015/16: G protein-coupled receptors. BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY ‏. 2015.12

10. G Protein-Coupled Receptors in Cancer. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES ‏  .2016.8

11. Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled receptor. Science. 2000.8. (经典文章，引用4500+）

12. Structure-based drug screening for G-protein-coupled receptors. TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES.2012. 5

13 Virtual Screening of Human Class-A GPCRs Using Ligand Profiles Built on Multiple Ligand Receptor Interactions. JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY.2020.8.

14. eQuery: an interactive graph database for visualizing the GPCR superfamily. DATABASE-THE JOURNAL OF BIOLOGICAL DATABASES AND CURATION.2019.6

15. Automated discovery of GPCR bioactive ligands. CURRENT OPINION IN STRUCTURAL BIOLOGY.2019.4

16. Machine Learning to Identify Flexibility Signatures of Class A GPCR Inhibition. BIOMOLECULES.2020.3 (机器学习）

17. Molecular signatures of G-protein-coupled receptors. 2013.2 (经典文章，引用833+）

18. GPCRdb in 2018: adding GPCR structure models and ligands. NUCLEIC ACIDS RESEARCH.2018.11

19. Structure and dynamics of GPCR signaling complexes. NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY ‏. 2018.1

20. New Binding Sites, New Opportunities for GPCR Drug Discovery. TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES.2019.4

21. Exploring a new ligand binding site of G proteincoupled receptors. CHEMICAL SCIENCE ‏ .2018.8  

22. GPCRdb: an information system for G protein-coupled receptors. NUCLEIC ACIDS RESEARCH. 2016. 1

23. An online resource for GPCR structure determination and analysis. NATURE METHODS. 2019.2

24. GPCR drug discovery: integrating solution NMR data with crystal and cryo-EM structures. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY. 2019.1

25. Frederic Bassilana, Mark Nash, Marie-Gabrielle Ludwig. Adhesion G protein-coupled receptors: opportunities for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2019 Nov;18(11):869-884.
摘要： 粘附G蛋白偶联受体（aGPCR）是超家族GPCR的五个主要家族之一，具有几种非典型特征，包括大的多域N末端和一个高度保守的区域，可以自动进行蛋白水解。尽管GPCR总体上具有公认的药理学可操作性，但目前尚无批准针对aGPCR家族33个成员中任何一个的疗法，也未进行临床试验。但是，近年来，人类遗传学和临床前研究加强了aGPCR与疾病之间的联系。这，加上对其功能复杂性的更深入的了解，已经导致人们对aGPCR作为药物靶标的兴趣日益增长。因此，对aGPCR靶标进行优先排序的框架和开发aGPCR调节剂的支持方法在利用该家族尚未开发的治疗潜力方面可能很有价值。考虑到这一点，在这里我们以ADGRG1为例，讨论药物发现在调节aGPCR功能方面的独特机遇和挑战，包括靶标识别，靶标验证，分析开发和安全性考量。

26. Cryo-EM structure of the active, G(s)- protein complexed, human CGRP receptor. NATURE. 2018.9

27. Phase-plate cryo-EM structure of a biased agonist-bound human GLP-1 receptor-Gs complex. Nature .2018.3

28. Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein. Nature. 2017.6

29. The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints.MOLECULAR PHARMACOLOGY. 2003.6 DOI: 10.1124/mol.63.6.1256

29. Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature. 2017.6 (中科院上海药物研究所吴蓓丽、王明伟和蒋华良)

30. Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators. Nature. 2017.6 (上海科技大学iHuman研究所Raymond C. Stevens、复旦大学药学院王明伟、上海科技大学iHuman研究所刘志杰)

31. Crystal structure of a multi-domain human smoothened receptor in complex with a super stabilizing ligand. NATURE COMMUNICATIONS.2017.5.
(上海科技大学iHuman研究所徐菲、陶厚朝和复旦大学药学院谭文福)

 

蛋白偶联受体（GPCR）

GPCR超家族由几个亚家族组成：
A类（视紫红质家族）是迄今为止最大的GPCR家族，包括趋化因子受体和现有最大的药物靶标群。趋化因子受体的主要生物学作用是介导白细胞转移到炎症部位，同时在胚胎发育、病毒感染和免疫细胞增殖、活化和死亡等方面也发挥作用。一些A类GPCRs具有非常短的N-末端结构域；然而，趋化因子和糖蛋白激素受体具有较长的N-末端结构域。

B类GPCRs（分泌素家族）被肽类激素激活，具有较大的N端结构域。其以代谢作用而闻名，B类GPCRs协调体内代谢平衡调节、神经和内分泌活动。

C类GPCR有一个更大的双瓣N末端，位于TMD的远端，被称为“Venus flytrap”。这种GPCR家族的另一个显著特征是能够形成具有独特激活模式的二聚体结构。C类GPCRs在中枢神经系统和钙稳态中起重要作用，包括代谢型谷氨酸受体、GABAB受体和钙敏感受体。

粘附GPCRs（aGPCRs）与B族GPCRs相似，具有较大N端结构域。这个N端结构域与细胞外基质蛋白和其他细胞表面标记物相互作用。aGPCRs的一个独特特征是在TMD附近具有一个独特的高度保守的结构域，即GPCR自动蛋白水解诱导域（GAIN domain），从TMD中自动催化裂解ECD，从而生成一个“栓系”配体，激活aGPCR。aGPCRs复合物N端的其他结构域也参与细胞粘附、细胞间信号传递，被认为在胚胎发育中起重要作用，也有人认为是机械感受器。

GPCRs的最后一个主要类别是frizzled（FZD）家族，它还包括smoothened受体（SMO）。FZD家族成员拥有一个约120个氨基酸的胞外结构域，称为fz结构域。fz结构域也被称为CRD（富含半胱氨酸结构域），因为它包含10个高度保守的半胱氨酸残基。FZD-GPCRs被称为Wnt蛋白的富含半胱氨酸的脂糖蛋白激活，并通过Wnt途径传递信号，而SMO则通过Hedgehog途径传递信号。这个GPCR家族参与个体发育和组织内稳态。

尽管已有130个其他GPCRs的序列已识别，但相应的配体仍然未知，这些被称为孤儿GPCRs。考虑到它们在许多疾病适应症中的作用，这是一个重要的有价值的靶点来源，有待于深入的研究。

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